Dr Eduardo Nassar

Diagnóstico de anomalias cromossômicas no primeiro trimestre da gravidez

Risco de aberrações cromossômicas específico para cada paciente

Toda mulher corre o risco de que seu feto/bebê tenha uma anomalia cromossômica. Para se calcular esse risco individualmente, é necessário levar-se em consideração o risco basal ou risco a priori (background risk), o qual depende da idade materna e da idade gestacional, e multiplicá-lo por uma série de fatores, ou riscos relativos, que são resultados dos testes de rastreamento realizados durante a gestação, determinando-se, assim, o risco específico para aquela paciente.

O risco relativo (likelihood ratio) para uma certa medida ultrasonográfica ou bioquímica é calculado dividindo-se a porcentagem de fetos acometidos pela porcentagem de fetos normais com as mesmas medidas.

Sempre que um teste é realizado, o risco a priori é multiplicado pelo risco relativo, ou fator de correção, do teste para se calcular um novo risco, o qual se torna, por sua vez, o risco basal para o próximo teste (Snijders e Nicolaides, 1996). Esse processo de rastreamento seqüencial demanda que os diferentes testes sejam independentes. Se os testes não forem independentes, então técnicas mais sofisticadas, envolvendo métodos estatísticos de análise multivariada, podem ser utilizadas para se calcular o risco relativo combinado. Com a introdução do OSCAR, o processo de rastreamento seqüencial pode ser alcançado em uma única visita ao consultório médico, por volta da 12ª semana de gestação (Figura 3).

Figura 3. Pode-se realizar a avaliação do risco de anomalias cromossômicas combinando-se a idade materna, o exame ultra-sonográfico para avaliação da TN e da presença/ausência do osso nasal e a dosagem sérica da fração livre do b-hCG e da PAPP-A entre 11–13+6 semanas. Após aconselhamento, a paciente pode optar por saber o cariótipo fetal, que pode ser obtido pela BVC durante a mesma visita (OSCAR).

Idade Materna e Idade Gestacional

O risco para muitas anomalias cromossômicas aumenta com o avançar da idade materna (Figura 4). Os fetos com aberrações cromossômicas têm maior risco de óbito intra-uterino do que os fetos normais, conseqüentemente, o risco dessas aberrações diminui no decorrer da gestação (Figura 5).

Figura 4. Risco de anomalias cromossômicas relacionado à idade materna. Figura 5. Risco de anomalias cromossômicas relacionado à idade gestacional

Estimativas do risco para a trissomia do cromossomo 21 relacionadas à idade materna baseiam-se em levantamentos populacionais (Hecht e Hook, 1994). Nos últimos 15 anos, com a introdução do rastreamento de anomalias cromossômicas por meios ultra-sonográfico e bioquímico, em diferentes estágios da gestação, tornou-se necessário estabelecer riscos específicos de cromossomopatia para cada idade materna e para cada idade gestacional (Snijders et al., 1995, 1999). Tais estimativas originaram-se da comparação entre as prevalências da trissomia do cromossomo 21 ao nascimento e em mulheres submetidas à amniocentese no segundo trimestre ou à BVC no primeiro trimestre.

A taxa de óbito fetal espontâneo na trissomia do cromossomo 21 entre a 12a semana (quando a medida da TN é obtida) e a 40a semana de gravidez é cerca de 30%; entre 16 semanas (quando a bioquímica materna é realizada) e 40 semanas, é de aproximadamente 20%.

Métodos semelhantes foram introduzidos para produzir estimativas de riscos para outras anomalias cromossômicas. O risco de trissomia dos cromossomos 18 e 13 aumenta com a idade materna e diminui com o avançar da gestação. A taxa de óbito fetal entre a 12a e a 40a semana é de aproximadamente 80% (Tabela 2).

Tabela 2. Risco estimado para trissomia dos cromossomos 21, 18 e 13 (1/número apresentado na tabela) em relação à idade materna e gestacional.

A síndrome de Turner acontece, normalmente, devido à perda do cromossomo X de origem paterna. Conseqüentemente, a freqüência de concepção de embriões 45,X, diferentemente de outras cromossomopatias, não está relacionada com a idade materna. A prevalência da síndrome de Turner é de aproximadamente um em 1.500 na 12a semana, um em 3.000 na 20a semana e um em 4.000 na 40a semana. Para as outras anomalias dos cromossomos sexuais (47,XXX, 47,XXXY e 47,XYY), também não existe correlação significativa com a idade materna. Uma vez que a mortalidade intra-uterina resultante dessas anomalias cromossômicas não é maior do que em fetos normais, a prevalência total (cerca de um em 500) não diminui com a idade gestacional. A poliploidia afeta aproximadamente 2% das concepções diagnosticadas, mas é altamente letal e, sendo assim, muito raramente observada em nascidos vivos. As prevalências dessas anomalias na 12a e na 20a semanas de gravidez são de aproximadamente um em 2.000 e um em 250.000, respectivamente.

Efeito da idade materna e da idade gestacional sobre o risco de aneuploidias

• O risco de trissomias aumenta com o avanço da idade materna.
• Os riscos para síndrome de Turner e triploidia não se alteram com a idade materna.
• Quanto mais precoce a gestação, maior a probabilidade de aberrações cromossômicas.
• A taxa de óbito fetal na trissomia do cromossomo 21 entre 12 semanas (quando a medida da TN é realizada) e 40 semanas é de cerca de 30%; entre 16 semanas (quando a bioquímica materna é realizada) e 40 semanas, é de aproximadamente 20%.
• Nas trissomias dos cromossomos 18 e 13 e na síndrome de Turner, a taxa de óbito fetal entre 12 e 40 semanas é de cerca de 85%.

Gestação prévia afetada

 

O risco de recorrência de trissomias é 0,75% maior do que o risco calculado considerando-se somente as idades materna e gestacional. Portanto, para uma mulher de 35 anos com história prévia de trissomia do cromossomo 21, o risco na 12a semana de gestação aumenta de um em 249 (0,40%) para um em 87 (1,15%); para uma mulher de 25 anos, o risco aumenta de um em 946 (0,106%) para um em 117 (0,855%).

O possível mecanismo responsável por esse aumento no risco é o fato de que, em uma pequena proporção (menos de 5%) dos casais que tiveram uma gravidez previamente acometida, existe mosaicismo de um dos genitores ou um defeito genético que interfere no processo normal de disjunção. As evidências científicas sugerem que a recorrência é cromossomo específica; portanto, na maioria dos casos, o mecanismo mais provável é o mosaicismo em um dos pais.

Recorrência de anomalias cromossômicas

• Se uma mulher tem história prévia de trissomia, o risco na gestação atual é 0,75% mais alto do que o risco a priori.
• A recorrência é cromossomo específica.

Translucência Nucal

A TN normalmente aumenta com o avançar da idade gestacional e com o aumento do comprimento crânio-nádega (CCN). Em um feto com determinado CCN, cada medida da TN representa um fator de correção (ou risco relativo), que é multiplicado pelo risco a priori específico para a idade gestacional e a idade materna, para cálculo do novo risco. Quanto maior a medida da TN, maior o fator de correção; logo, maior o novo risco. Em contrapartida, quanto menor a medida da TN, menor o fator de correção e, conseqüentemente, menor o novo risco (Figura 6).

Figura 6. Risco para trissomia do cromossomo 21 relacionado a idade materna (risco a priori) na 12a semana de gestação e efeito da espessura da TN fetal.

 

Osso nasal e outros marcadores ultra-sonográficos no primeiro trimestre de gravidez

Entre 11–13+6 semanas, o osso nasal não é visível ao exame ultra-sonográfico em 60% a 70% dos fetos com trissomia do cromossomo 21 e em cerca de 2% dos fetos cromossomicamente normais.

Alterações na onda de velocidade de fluxo no ducto venoso são observadas em 80% dos fetos com trissomia do cromossomo 21 e em 5% dos fetos euplóides. De forma semelhante, a prevalência de outros marcadores ultra-sonográficos, como onfalocele, megabexiga e artéria umbilical única, é maior em certas aneuploidias do que em fetos com cariótipo normal. Cada um desses marcadores ultra-sonográficos está associado a um fator de correção, que pode ser multiplicado pelo risco basal para se calcular um novo risco.

Avaliação bioquímica sérica materna no primeiro trimestre de gravidez

O nível sérico materno da fração livre do b-hCG normalmente diminui com a idade gestacional. Em gestações acometidas pela trissomia do cromossomo 21, esse nível aumenta. O nível de PAPP-A no sangue materno geralmente aumenta com o transcorrer da gravidez e, em gestações com trissomia do cromossomo 21, diminui. Para uma determinada idade gestacional, cada nível da fração livre do b-hCG e PAPP-A representa um fator de correção que é multiplicado pelo risco a priori para se calcular o novo risco. Quanto mais alto o nível da fração livre do b-hCG e mais baixo o nível de PAPP-A, mais alto o risco de trissomia do cromossomo 21 (Figura 7).

Figura 7. Risco relacionado à idade materna para trissomia do cromossomo 21, na 12a semana de gestação (risco a priori),
e efeito do nível da fração livre do b-hCG (à esquerda) e PAPP-A (à direita).

Espessura da Translucência Nucal - Higromas císticos, edema nucal e TN

Durante o segundo e terceiro trimestres de gestação, o acúmulo excessivo de fluido na região cervical posterior do feto pode ser chamado de higroma cístico ou de edema nucal.

Em cerca de 75% dos fetos com higromas císticos existe uma anomalia cromossômica, sendo que, em 95% desses, a anomalia é a síndrome de Turner.

O edema nucal tem etiologia variada. Em um terço dos casos, anomalias cromossômicas são encontradas, e em cerca de 75% dessas são observadas as trissomias dos cromossomos 21 ou 18.

O edema também está associado a defeitos cardiovasculares e pulmonares, displasias esqueléticas, infecções e distúrbios metabólicos e hematológicos. Dessa forma, o prognóstico de fetos cromossomicamente normais com edema nucal é geralmente ruim.

No primeiro trimestre de gravidez, o termo TN é genérico, sendo utilizado, independentemente da presença de septações, e podendo restringir-se ao pescoço ou englobar todo o feto. Durante o segundo trimestre, a TN tende a desaparecer, mas em alguns casos, evolui para edema nucal ou higromas císticos com ou sem hidropisia fetal. A incidência e o prognóstico das anomalias não podem ser previstos pela aparência ultra-sonográfica da lesão.

A TN aumentada está associada à trissomia do cromossomo 21, à síndrome de Turner, a outras anomalias cromossômicas e também a síndromes genéticas. A incidência dessas anomalias está relacionada à medida da TN, não à sua aparência. Ademais, é possível padronizar-se um exame e realizar-se auditoria de resultados de medidas, mas não de resultados subjetivos.

Translucência nucal – definição

• A TN é a aparência ultra-sonográfica do acúmulo de fluido na região cervical posterior do feto no primeiro trimestre da gravidez.
• O termo TN é utilizado, independentemente da aparência do acúmulo de líquido e pode restringir-se apenas a região cervical ou englobar todo o feto.
• A incidência de anomalias, cromossômicas ou não, está relacionada à medida da TN, não à sua aparência. Durante o segundo trimestre, a translucência pode desaparecer ou, em alguns casos, evoluir para edema nucal ou higromas císticos, com ou sem hidropisia fetal.